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为了验证“名望细胞”是否从海马体的其他区域接纳信号2019年4月1

时间:2019-04-14来源:未知 作者:admin点击:
随着全球定位系统GPS的出现,我们开车寻路、驾驶飞机,甚至行走在城市的大街小巷,许多习惯都发生了改变。然而在GPS出现之前,我们又靠什么辨识方向呢?最近的研究表明,哺乳类动物的大脑中竟然存在与GPS类似的精密系统,在错综复杂的环境中为我们指引方向。

  随着全球定位系统GPS的出现,我们开车寻路、驾驶飞机,甚至行走在城市的大街小巷,许多习惯都发生了改变。然而在GPS出现之前,我们又靠什么辨识方向呢?最近的研究表明,哺乳类动物的大脑中竟然存在与GPS类似的精密系统,在错综复杂的环境中为我们指引方向。2014年诺贝尔生理或医学奖得主、挪威科学家梅-布里特·莫泽和爱德华·莫泽将为我们深度解读。

  如同手机和汽车里使用的GPS系统,大脑也是靠采集个体运动的位置和时间等多方面的信息并加以整合计算,用以判断我们身在何方,又将去向何处。通常情况下,进行这样的运算对于大脑来说并不费力,甚至整个过程在我们不知不觉中就完成了。只有在迷路,或者神经系统因为创伤、疾病受到损伤造成功能障碍时,我们才会意识到大脑里这个与我们密不可分却常常被忽视的导航系统竟是如此重要。获取自己所处位置的正确信息以及确定下一步行动的具体方向,对每一个个体的生存都至关重要。如果没有大脑里的导航系统,所有动物包括人类将无法猎取食物,繁衍生息。那么毫无疑问,个体甚至整个种族将会因此灭亡。

  和其他动物比起来,哺乳类动物的导航系统尤为精确和复杂。比起人类多达上百亿的神经细胞,常常作为实验动物模型的秀丽隐杆线个神经细胞。这种线虫的行动仅仅是追寻着某种分子的浓度变化,单纯依靠环境中的嗅觉信号来判断方向。

  而对于神经系统更为复杂的动物,像是沙漠里的蚂蚁和蜜蜂,则拥有更多导航手段。其中一种与GPS相似的常用方法叫作路径整合,神经细胞通过实时监测动物相对于初始位置的运动方向和速度,并加以计算,获得当前所在的位置。通过这种方法,动物可以完全不依赖路标等外界因素,仅靠自身的神经系统就可以导航。对于脊椎动物,特别是哺乳动物,用于辨识方向的方法在此基础上又进化地更为先进。

  在不同的环境中,哺乳类动物大脑中不同的神经细胞会受到刺激产生兴奋,这实际上是一种膜电位的变化。而这些同时产生兴奋的神经细胞组成的图案,恰好能够反映出外界环境的空间布局,以及动物在环境中的位置。研究人员通常认为,这种大脑地图形成于大脑皮层,皮层是包裹在大脑最外侧的结构,呈凹凸不平的褶皱状,它在神经系统的进化史上出现最晚,但功能最为高级。

  近年来,研究人员开始逐渐深入探索大脑中的地图是怎么产生的,又是怎么随着动物的移动而不断更新的。在啮齿类动物的大脑中,研究人员发现这种导航系统实际上是由几种不同种类的神经细胞组成。当动物在空间里运动时,神经细胞不断采集动物的位置及运动的距离、方向、速度等信息,并加以整合计算。通过不同神经细胞的共同努力,大脑中的动态地图就产生了,这些信息不仅能够反映动物当下的空间位置,而且还能作为记忆储存起来。

  关于大脑空间地图的研究始于美国著名心理学家爱德华·C·托尔曼。此前,人们猜想动物是通过对运动路径中不同刺激物产生的反应和记忆来辨识方向的。例如,在大鼠走迷宫的实验中,研究人员曾认为,大鼠是通过记忆从起点到终点途中的一系列“转折点”来走出迷宫的。托尔曼彻底推翻了当时的这种主流观点。他发现,有时候大鼠会选择抄近路或是绕道。如果是通过记忆一系列转折点来走出迷宫,那就完全无法解释这种“抄近路”的行为。他大胆猜想,在大鼠的大脑中产生了关于迷宫空间几何结构的“地图”。托尔曼最早在1930年前后就提出大脑认知地图的假说,但对此的争议在接下来的几十年中从未停止。在20世纪中期,微电极在神经科学领域的发展迅速,使得记录动物在清醒状态下单个神经细胞的电活动成为可能。研究人员可以在动物自由活动的过程中,记录单个神经细胞的兴奋状态。“兴奋”指的是细胞因受到刺激而产生动作电位。动作电位是静息状态下的细胞膜产生短暂的膜电位变化,这种变化促使神经突触释放神经递质,从而将信号从一个神经细胞传递到下一个,使下一个神经细胞也兴奋起来。

  1971年,英国伦敦大学的奥基夫在实验过程中发现,在海马体中存在一种特殊的细胞,当大鼠经过封闭空间中的某个特定位置时,这些细胞就会兴奋,经过另一个位置时,另一些细胞就会兴奋,这种神经细胞故此得名“位置细胞”。将所有这些位置细胞整合起来,刚好形成一幅能反映真实空间里不同位置的地图。更为神奇的是,通过读取大鼠海马体不同位置细胞的兴奋状态,奥基夫能够正确判断出在某一时间,大鼠在封闭空间里所处的精确位置。1978年,奥基夫和同事林恩·纳德尔认为,位置细胞是托尔曼所提出的认知地图中不可缺少的一部分,是认知地图的物质基础。

  尽管位置细胞的发现是神经科学发展史上的一座里程碑,但在之后很长一段时间,研究人员都无从知晓这种细胞到底对动物导航起到什么作用。位置细胞在海马体中的CA1区,这个区域位于海马体中信号传导通路的末端,由这种解剖学结构而得出的一种假说认为,位置细胞不是直接接收从外界传递来的位置信息,而是从海马体其他区域中获取相关信息。2000年,我们俩决定在挪威科技大学成立实验室,去验证这个关于位置细胞的假说。正是这个决定将我们引向了一个重大发现。为了验证“位置细胞”是否从海马体的其他区域接收信号,我们和门诺·威特设法将海马体中CA1区的传入信号切断,然后用电极监测大鼠的位置细胞的兴奋状态。我们吃惊地发现,尽管CA1区完全失去了从海马体内部传递过来的信号,但是当大鼠运动到某个特定位置的时候,位置细胞仍然会兴奋。毫无疑问,位置细胞并不依赖于海马体内部的信号传导,而是从别处获取信息。但除此之外,直接传入CA1区的神经通路就只有一条,这就是紧邻海马体的“内嗅皮层”,它是连接海马体与“新皮层”之间的媒介。

  2002年,和威特一起,我们计划用微电极去探索大鼠大脑中的内嗅皮层。让我们惊讶的是,内嗅皮层里被激活的细胞的兴奋性竟然遵循着一种特定的规律。我们发现,同一个“内嗅皮层”神经细胞会在大鼠经过几个不同位置时被激活,而这几个位置在空间里恰好构成六边形的六个顶点,我们于是将这种细胞命名为“网格细胞”。与位置细胞不同,网格细胞提供的不是关于个体位置的信息,而是距离和方向。有了它们,动物不用依靠外界环境中的刺激因子,仅靠自身神经系统对身体运动的感知,就能够知道自己的运动轨迹。

  随着研究的深入,我们发现不同区域产生的网格不尽相同。在靠近内嗅皮层背侧的区域,也就是接近内嗅皮层上部的地方,网格细胞将空间划分为由更为紧凑的六边形组成的网格。而从内嗅皮层的背侧向腹侧,随着网格细胞越来越靠下,它们所对应的六边形会一级一级地逐步变大。变大过程是阶梯式的,每一级代表内嗅皮层的一小块区域,而每一级内的网格细胞所对应的六边形,大小都是一样的。

  在大脑皮层的绝大部分已知区域,神经细胞的兴奋模式都是杂乱无章、无规律可循的。而这里,在大脑皮层最深处的内嗅皮层,居然有这样一种神经细胞有序地排列着。我们期待更深入地了解它们。此外,哺乳类动物的导航系统中除了网格细胞,还有更多惊喜等待我们去发现。

  早在20世纪80年代中期和90年代初,美国纽约州立大学南部医学中心的吉姆·B·兰克和杰夫·S·陶布就发现了一种神经细胞,每当大鼠面向某一个固定方向时,这种神经细胞就会被激活。这种被称为“头部方向细胞”的神经细胞位于“前下托”,这是大脑皮层中另一个紧邻海马体的结构。

  在2008年,我们又在大脑的内嗅皮层发现了另外一种神经细胞。每当大鼠靠近一堵墙、空间边界或是任何障碍物时,这种细胞就会被激活,故此得名“边界细胞”。边界细胞可以计算出大鼠与边界的距离,然后,网格细胞可以利用这一信息,估算大鼠已经走了多远的距离,所以在之后的任意时间,大鼠都可以明确知道自己周围哪里有边界,这些边界距离自己又有多远。

  2015年,第4种导航细胞隆重登场。这种细胞的兴奋状态反映了动物的运动速度,并且不受动物所处位置和方向的影响。这种“速度细胞”的放电频率会随着动物运动速度的增加而加快。事实上,仅仅通过记录为数不多的几个速度细胞的放电频率,研究人员就可以准确推算出大鼠当时的运动速度。速度细胞和头部方向细胞一起为网格细胞实时更新动物运动状态的信息,包括速度、方向以及到初始点的距离。

  位置细胞是哺乳类动物大脑产生认知地图的关键,随着网格细胞的发现,我们期待发掘更多向位置细胞传送信号的渠道。我们现在已经知道,内嗅皮层里的多种细胞,如网格细胞、头部方向细胞、边界细胞、速度细胞等,它们各司其职,会将各种信息传递到海马体的位置细胞加以整合,让动物知道自己从哪里来,身在何处,又去向何方。但这还不是哺乳类动物导航机制的全部。想要知道内嗅皮层内侧和海马体分别形成的地图是怎样结合起来让动物实现导航,一个方法就是看这些地图是怎样随环境而改变的。早在20世纪80年代,纽约州立大学南部医学中心的鲍勃·马勒和约翰·库比就发现,当大鼠来到一个崭新的环境时,海马体中位置细胞形成的地图就会彻底发生变化,就连将同一个房间同一个位置的周围空间改变颜色,大脑里的地图也会变化。

  我们实验室的研究发现,让大鼠在11个连续的处于不同房间的封闭空间里觅食,随着大鼠在不同房间里移动,大脑中很快就生成了不同的地图,每个房间的地图都不相同。这给海马体为不同环境量身打造不同地图的观点提供了实验依据。然而和海马体不同,在内嗅皮层内侧形成的地图却是通用的。在某个环境里的特定位置上,处于兴奋状态的网格细胞、头部方向细胞和边界细胞等,在另一环境里的类似位置上也会被激活,就像是前一个地图中的经纬线又印在了新的环境中。比如,当大鼠从东北方向进入一个房间时,一系列神经细胞会因此激活;大鼠以同样的方式进入另一个房间时,同样的细胞又会以同样的顺序被激活。内嗅皮层里的这些细胞传递出的图案,会被大脑用来导航,帮助动物在周围环境中活动。

  这些信息随后会从内嗅皮层传到海马体,形成针对特定位置的地图。从进化的角度看,将两种地图整合起来用于导航可能是一种更为经济的方案。当动物从一个房间进入另一个房间时,内嗅皮层内层形成的用于测量距离和方向的网格无须发生变化,可以重复利用。只有海马体中的位置细胞会为每一个房间单独定制一张地图。

  大脑海马体中的导航系统的功能,绝非仅限于帮助动物从A点移动到B点。除了从内嗅皮层内侧获取关于动物的位置、距离、方向等信息外,海马体还会记录出现在特定地点的物体——一辆车或是一根旗杆——和发生在那个地点的事情。因此,由位置细胞构建的空间地图所包含的信息不单是个体所在的位置,更有个体在特定位置经历的各种细节。这和托尔曼的认知地图的概念不谋而合。关于动物经历的细节信息一部分源自内嗅皮层外侧的神经细胞。物体和事件的细节都和动物的位置信息一起储存在记忆中,所以当动物从记忆中提取位置信息时,在那个特定位置出现的事物和发生的事情也会同时被记起。早在古希腊和古罗马时期,人们就将位置和其他信息结合起来,发明了“轨迹记忆法”。这种想象的方法通常也叫作“记忆宫殿”。直到如今,许多记忆比赛的参与者仍然使用这种方法去记忆大量的数字、字母或是卡片。

  遗憾的是,在阿尔茨海默病患者中,内嗅皮层是最早衰弱的大脑结构之一。疾病的进程使得内嗅皮层的细胞大量死亡,整个内嗅皮层的尺寸也随之缩小,这个症状已被用于诊断易患阿尔茨海默病的危险人群。经常走失也已成为阿尔茨海默病早期的一个代表性症状。在阿尔茨海默病后期患者的大脑中,海马体的细胞大量死亡,使得患者已经无法忆起经历过的事情,甚至一些概念,比如说某种颜色的名称。事实上,最近一项研究发现,携带有阿尔茨海默病致病基因的年轻人表现出明显的网格细胞功能缺陷,这个发现可能会有助于阿尔茨海默病的早期诊断。

  今天,距托尔曼第一次提出认知地图概念已经80年有余,我们清楚地认识到,在大脑理解和分析外周环境,确定个体所处的位置、距离、速度和方向时,位置细胞只是这一复杂过程的一个部分而已。正如许多未知领域一样,我们知道得越多,未知的东西也就越多。我们现在已经知道大脑里存在内置的地图,但我们更需要知道这个地图中的不同元素是怎样协同工作,产生精确定位信息,以及大脑的其他结构怎样读取这些信息,以做出下一步行动的决定。

  (本文由《环球科学》杂志社供稿)(撰文 梅-布里特·莫泽(May-Britt Moser)爱德华·莫泽(Edvard I Moser)翻译 吴好好)

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